Introduzione
I farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) sono un gruppo di sostanze chimicamente distinte che si differenziano per la loro attività analgesica, antipiretica e anti-infiammatoria.
L’utilizzo di principi attivi appartenenti alla categoria dei FANS, risale a circa 5000 anni fa, quando venivano utilizzati estratti di corteccia di salice per la cura dei dolori muscolo-scheletrici. Il principio attivo della corteccia di salice, la salicina, è stato isolato nel 1828 e la produzione industriale di acido salicilico risale al 1874. Nel 1897 iniziò la produzione dell’aspirina; venivano utilizzati estratti di corteccia di salice (acido acetilsalicilico) caratterizzata da un sapore più gradevole. Indometacina e ibuprofene sono stati tra i primi FANS diversi dall’aspirina introdotti nel 1964 e nel 1969 rispettivamente. Successivamente, molte nuove molecole di FANS sono state introdotte sul mercato farmaceutico, tra cui il diclofenac nel 1974 e il naprossene nel 1976 (1).
Il meccanismo d’azione attraverso il quale i FANS producono i loro effetti farmacologici è stato però descritto solo nel 1971, quando Vane e Piper dimostrarono la capacità di queste molecole di inibire la biosintesi di prostaglandine a partire dall’acido arachidonico, tramite il legame con il sito attivo dell’enzima cicloossigenasi (COX) (2).
Le cicloossigenasi
Le cicloossigenasi sono enzimi che giocano un ruolo chiave nella biosintesi di diversi composti derivati dall’acido arachidonico, tra cui ricordiamo le prostaglandine, il trombossano e le prostacicline. Insieme alle lipoossigenasi, giocano un ruolo nella mediazione dell’infiammazione, del dolore e in altri processi biologici.
È ormai accertata l’esistenza di due isoforme enzimatiche, la cicloossigenasi 1 (COX-1) e la cicloossigenasi 2 (COX-2). COX-1 e COX-2 condividono il 60% di omologia nella sequenza aminoacidica, ma sono codificate da due cromosomi distinti. Nelle due isoforme la conformazione dei siti di legame del substrato e delle regioni catalitiche possiede differenze peculiari; la COX-2 possiede un canale per il substrato più largo e più flessibile rispetto a quello della COX-1, e presenta inoltre uno spazio ampio a livello del sito di legame degli inibitori. La COX-1 è un enzima costitutivo espresso in tutti i tessuti a differenti livelli. È inoltre ritenuta responsabile della produzione fisiologica di prostanoidi. La COX-2 è invece un enzima inducibile, la cui espressione può essere secondaria a diversi stimoli avversi, come l’infiammazione, ma è anche espressa costitutivamente in alcuni tessuti come cervello, rene, ossa, testicoli, ovaio, cellule dell’epitelio tracheale e piccolo intestino (3,4).
La scoperta dell’esistenza di diverse isoforme COX, confermerebbe l’ipotesi che gli effetti terapeutici e quelli avversi dei FANS siano legati a una diversa distribuzione e funzione di ciascuna isoforma enzimatica. Su queste osservazioni è fondata l’ipotesisecondo la quale la COX-1 è prevalentemente responsabile della regolazione di funzioni omeostatiche dell’organismo, quali ad esempio il mantenimento dell’integrità della mucosa gastrica, della funzionalità piastrinica e del flusso ematico renale, mentre la COX-2 verrebbe rapidamente indotta in risposta a stimoli infiammatori o a danno tessutale.
Seguendo tale principio si dedurrebbe che la tossicità dei FANS è da correlare alla mancanza di selettività nell’inibizione di COX-1 e COX-2, ovvero che i FANS bloccano sia la produzione di prostaglandine flogogene che la sintesi di prostaglandine protettive. Tale ipotesi, seppur suggestiva, deve considerarsi riduttiva in base alle nuove conoscenze circa la COX-2, poiché è noto che in alcune situazioni le prostaglandine di derivazione COX-2 svolgono un ruolo determinante nel mantenimento dell’integrità della mucosa gastrointestinale, specialmente quando è ulcerata o infiammata e, viceversa, esistono condizioni in cui prostaglandine di derivazione COX-1 contribuiscono a generare uno stato infiammatorio. Considerare la COX-2 come un enzima inducibile è dunque una semplificazione eccessiva. Si è visto infatti che la COX-2 ubiquitariamente viene espressa in risposta a determinati stimoli, ma è altresì espressa costitutivamente in alcuni tessuti.
È ormai chiaro che l’enzima COX-2 media diversi processi fisiologici:
– subisce una induzione ormonale ciclica durante l’ovulazione;
– viene indotta a livello uterino alla fine della gravidanza dimostrandosi fondamentale per l’inizio del travaglio; se indotta nel tessuto vascolare svolgerebbe un’azione pro-trombotica; è espressa in forma costitutiva nel rene normale (macula densa);
– una up-regulation in risposta sia a convulsioni indotte sperimentalmente, che durante la normale attività neuronale;
– la sua induzione sarebbe importante per la formazione del tessuto osseo lamellare; è presente in condizioni basali nei macrofagi e nelle mast-cell a livello dell’epitelio bronchiale e nelle cellule del tessuto muscolare arterioso;
– rappresenta la forma enzimatica prevalente nelle isole pancreatiche;
– viene espressa nei processi di riparazione tessutale (nello stomaco, in corso di infezione da Helicobacter pylori, l’inibizione dell’enzima determina una mancata produzione di prostaglandine ad azione protettiva sulla mucosa gastrica;
– la maggior parte delle prostaglandine prodotte dalla mucosa del colon in modelli animali di colite è di derivazione COX-2);
– l’espressione della COX-2 aumenta nelle cellule endoteliali e nei miociti del miocardio infartuato; concentrazioni di COX-2 sono altresì evidenziabili nei miociti di tessuto fibrotico miocardico associato a cardiomiopatia dilatativa;
– dati recenti fanno ritenere che l’induzione della COX-2 a livello delle cellule endoteliali, con conseguente produzione di PGI2, possa rappresentare un importante meccanismo compensatorio di difesa in presenza di danno vascolare ed esercitare quindi un’azione cardioprotettiva (5,6).
La conoscenza della differenza strutturale tra le due isoforme enzimatiche COX ha permesso lo sviluppo di farmaci inibitori selettivi della COX-2.
La terapia con FANS e COXIB
FANS e COXIB sono farmaci ottimi per la gestione del dolore e dell’infiammazione, soprattutto causato da artrite. In generale, a dosi terapeutiche equivalenti, sia i FANS e che i COXIB garantiscono una efficacia antidolorifica ed anti-infiammatoria equivalente. Tuttavia, il rischio di lesioni gastrointestinali associato all’utilizzo cronico di FANS non è trascurabile e recenti studi hanno messo in evidenza la possibilità di eventi avversi cardiovascolari a seguito di terapia con COXIB, nonostante questi ultimi si siano dimostrati sicuri dal punto di vista gastrointestinale.
Gli inibitori COX-2 selettivi inibiscono la produzione a livello vascolare di prostaciclina, che ha importanti proprietà vasodilatatorie e antiaggreaganti; non inibendo significativamente la COX-1, questi agenti non interferiscono con la produzione di trombossano da parte delle piastrine. È stato teorizzato che inibendo la produzione di prostaciclina ma non di trombossano, gli inibitori selettivi COX-2 potrebbero avere un effetto protrombotico (7).
Il VIGOR Study
Diversi studi hanno avuto come obiettivo quello di testare effettivamente il rischio cardiovascolare associato al consumo di COXIB. Tra questi, nel VIGOR Study (Vioxx Gastrointestinal Outcome Research), sono stati arruolati 8.076 pazienti affetti da artrite reumatoide, ai quali sono stati somministrati alternativamente rofecoxib 50 mg una volta al giorno o naprossene 500 mg due volte die. I pazienti trattati con rofecoxib, sottoposti a follow up dopo 9 mesi, hanno dimostrato minori complicanze gastrointestinali, ma un maggior rischio di sviluppare complicanze cardiovascolari rispetto a quelli a cui veniva somministrato naprossene (8).
ll CLASS Study
Nel CLASS Study (Celecoxib Arthritis Safety Study) 8.059 pazienti (età media 60,6 anni), con osteoartrosi o artrite reumatoide, sono stati randomizzati a ricevere celecoxib 400 mg due volte die o ibuprofene 800 mg tre volte die o diclofenac 75 mg due volte die. È stata rilevata minore incidenza di ulcere gastro-duodenali sintomatiche e complicanze associate alla lesione ulcerativa con celecoxib (2-4 volte superiore al dosaggio indicato) rispetto a FANS somministrati a dosaggi standard (9).
Nuove formulazioni
L’evidenza che la terapia cronica con FANS e COXIB porti rispettivamente a complicanze gastriche e cardiovascolari ha condotto alla ricerca di strategie più sicure, come la co-prescrizione di un inibitore di pompa protonica, o la co-terapia con analoghi delle prostaglandine. Oltre ai prostanoidi, due mediatori gassosi, ossido nitrico (NO) e solfuro di idrogeno (H2S) esercitano diversi effetti protettivi in diversi organi e tessuti: azione vasodilatatotia; effetto inotropo e cardioprotettore; azione antiinfiammatoria che si estrincherebbe soprattutto attraverso la riduzione dell’adesione leucocitaria a livello endoteliale (meccanismo attraverso cui si verificherebbe il danno mucosale a livello gastrico); inibizione dell’aggregazione piastrinica (10).
Tali evidenze hanno condotto alla sintesi dei cosiddetti inibitori della ciclo-ossigenasi donatori di ossido nitrico (CINOD), farmaci composti dall’associazione di ossido nitrico (NO) e FANS e dei cosiddetti Hydrogen sulfide-releasing anti-inflammatory drugs.
I farmaci CINOD sono stati sintetizzati in quanto il rilascio di NO e dei composti N-derivati a livello della mucosa gastrica potrebbe migliorare il flusso sanguigno della mucosa stessa e ridurre l’adesione endoteliale di leucociti a livello del microcircolo.
Diversi FANS, tra cui naprossene, diclofenac e flurbiprofen sono stati accoppiati a un butile nitrossido o a un nitroso tiolo, ciò ha condotto alla sintesi di nuove entità chimiche che, pur mantenendo la facoltà di inibire la cicloossigenasi, sono in grado di rilasciare una discreta quantità di NO localmente. I CINOD mostrano una farmacocinetica diversa rispetto ai FANS progenitori; essi hanno infatti un picco di concentrazione plasmatica ritardato che potrebbe essere spiegato dalla minore permeabilità delle barriere biologiche a questi agenti e/o a uno scioglimento lento della formulazione CINODs. La farmacocinetica dei CINODs non è del tutto ancora completamente chiara, così come è solo parzialmente conosciuto il sito di formazione di NO (11).
Anche il solfuro di idrogeno sembra avere un ruolo importante come modulatore dell’adesione leucocitaria all’endotelio vascolare e svolgere ugualmente effetti protettivi sulla mucosa gastrica. Sia i CINODs che gli Hydrogen sulfide-releasing anti-inflammatory drugs, mostrerebbero inoltre un profilo di sicurezza cardiovascolare migliore rispetto ai FANS di vecchia generazione (12).
Conclusioni
La sintesi di FANS sicuri rimane certamente una priorità, per il momento essi dovrebbero essere prescritti al più basso dosaggio possibile e per la minore durata di tempo, tenendo presente che gli inibitori della COX2 sono controindicati nei pazientiti ad alto rischio cardiovascolare, mentre sono di prima scelta nei pazienti con storia di sanguinamento gastrointestinale o che già stanno assumendo aspirina.
Bibliografia
1. Brune K, Hinz B. The discovery and development of antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 2004; 50: 2391-99.
2. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998; 104(Suppl 3A): 2S–8S.
3. Morita I. Distinct functions of COX-1 and COX-2. Prostaglandins & other Lipid Mediators 2002; 68–69:165–175.
4. Cronstein BN. Cyclooxygenase-2-selective inhibitors: translating pharmacology into clinical utility. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2002; 69 (Supplement 1):13-18.
5. Parente L, Perretti M. Advances in pathophysiology of constitutive and inducible cycloossigenases: two enzymes in spotlight. Biochemical pharmacology 2003; 65: 153-159.
6. Botting RM. Cyclooxygenase: Past, present and future. A tribute to John R. Vane (1927–2004). Journal of Thermal Biology 2006; 31: 208–219.
7. Konstam MA, Weir MR. Current perspective on the cardiovascular effects of Coxibs. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2002; 69 (Supplement 1): S1 47-52.
8. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Bosi Ferraz M, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ, for the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000; 343(21): 1520-8.
9. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1247-1255.
10. Li L, Hsu A, Moore P. K.. Actions and interactions of nitric oxide, carbon monoxide and hydrogen sulphide in the cardiovascular system and in inflammation — a tale of three gases! Pharmacology & Therapeutics 2009; 123: 386-400.
11. Fiorucci S, Santucci L, Distrutti E. NSAIDs, coxibs, CINOD and H2S-releasing NSAIDs: What lies beyond the horizon. Review article. Digestive and Liver Disease 2007; 39: 1043-1051.
12. Wallace JL. Hydrogen sulfide-releasing anti-inflammatory drugs. Trends Pharmacol Sci 2007; 28(10): 501-5.