Aspetti clinici del BT/EP
La qualità della vita, le relazioni personali come anche le attività lavorative, o il riposo notturno dei pazienti con dolore, possono essere seriamente compromessi dall’insorgenza di dolore episodico intenso BT/EP (1). Nella maggior parte dei casi, i pazienti affetti da dolore episodico-parossistico ricevono un trattamento inadeguato o nessun trattamento. Questi brevi e reiterati, attacchi di dolore severo spesso refrattario a terapia possono causare alterazioni psicofisiche permanenti a causa di cambiamenti nelle vie di trasmissione e decodifica neuro-chimica del dolore. Nei pazienti con BT/EP, già provati dal dolore cronico severo da cancro, la sofferenza aumenta ed essi mostrano precocemente una comorbidità psicologica evidente (2-6). La paura del verificarsi degli improvvisi episodi dolorosi descritti, porta il paziente a implementare meccanismi di difesa, con conseguente immobilità e inattività e con umore depresso nelle fasi avanzate della malattia. Questi problemi clinici rendono la ricerca in questo specifico campo algologico e il trattamento di BT/EP una priorità assoluta (7).
La comprensione delle caratteristiche di BT/EP ha profondi riflessi sugli approcci terapeutici per la cura di questo aspetto clinico del dolore da cancro. Nella maggior parte dei casi, l’insorgenza del BT/EP viene segnalata contestualmente alla fine della attività analgesica della terapia di fondo, in particolare quando la terapia oppioide viene somministrato per controllare il dolore persistente, ma è insufficiente a coprire le intere attività quotidiane dei pazienti nelle 24 ore. In questi casi si può parlare di BT / EP di “fine dose “. In questo sottotipo di BT/EP, il dosaggio degli oppiacei, somministrato per il dolore cronico di fondo, appare insufficiente a garantire i livelli di analgesici adeguati (8-10).
Strategie di trattamento per BT/EP
Nella pratica clinica, l’approccio terapeutico al BT/EP si è per lo più fondato sulla somministrazione di ulteriori dosi di farmaci antidolorifici, già somministrati per il dolore cronico di fondo; le dosi aggiuntive sono denominate “rescue doses” (10-13). Un farmaco efficace per il BT/EP dovrebbe essere caratterizzato da rapido effetto, da una breve durata di azione e da una semplicità di assunzione da parte del paziente (Figura 4).
Figura 4.
Le strategie farmacologiche di maggior successo per il BT/EP includono i due seguenti approcci:
1) ottimizzazione della terapia ad orario fisso (Around The Clock-ATC) basata su farmaci oppioidi già somministrati al paziente, al fine di massimizzare l’effetto analgesico e ridurre al minimo gli effetti collaterali (14). Questo approccio ha l’importante obiettivo di prevenire il BT/EP, incrementando la terapia basale del dolore e riducendo con uno sforzo minimo da parte del paziente l’insorgenza di BT/EP e la sua intensità e frequenza;
2) classicamente, dosi equivalenti di oppioidi per un ulteriore effetto analgesico corrispondono ad un sesto dell’intera dose necessaria a fornire analgesia nelle 24 ore. Lo stesso oppioide ATC può essere utilizzato come farmaco rescue;
3) altro approccio prevede di aggiungere farmaci rescue diversi o dosi supplementari di altri oppiacei; questo approccio di solito si traduce in una scelta di oppioidi simili, con diversa formulazione, da somministrare in aggiunta al regime terapeutico di fondo (15). Il razionale è quello di ottenere un effetto analgesico a rapida insorgenza, breve durata, con effetti collaterali limitati, di facile reperibilità (soprattutto realizzabile al domicilio del paziente) con basso costo. Sono disponibili tabelle di conversione validate per le nuove formulazioni di oppiacei da somministrare in supporto a quello base.
La strategia di trattamento del BT/EP può essere inoltre implementata:
1. aumentando il dosaggio dell’oppioide a lunga durata di azione già amministrato per il controllo del dolore persistente;
2. diminuendo il dosaggio e aumentando la frequenza di somministrazione in caso di effetti collaterali inaccettabili;
3. con somministrazione asimmetrica: somministrando la dose più alta in un particolare periodo della giornata, ad esempio: assunzione del farmaco al mattino e non la sera se l’insorgenza di BT/EP si verifica in corrispondenza dell’attività fisica diurna;
4. passare a una diversa molecola con lunga durata d’azione se la precedente risulti inefficace;
5. monitorare l’impatto del BT/EP sulla qualità della vita, il riposo notturno, l’appetito e i rapporti sociali dei pazienti che ne soffrono (16);
6. valutare e riesaminare regolarmente l’intensità, la frequenza, la durata e tempi di comparsa del BT/EP prima e dopo l’introduzione di un nuovo trattamento del dolore con un oppioide diverso o con un’altra formulazione alternativa della stessa molecola analgesica.
Il BT/EP incidente, è caratterizzato da episodi connessi con le attività diurne, come, per esempio, sforzi fisici o situazioni stressanti, ma anch’esso può essere previsto e pre-trattato. In questo sottotipo di BT/EP l’insorgenza del dolore è abbastanza graduale (~ 30 minuti) e può essere efficacemente prevenuta con la somministrazione di oppioidi a breve durata d’azione (17). In passato, la morfina IR, a rilascio immediato, era considerato il miglior trattamento standard per il BT/EP, nonostante la mancanza di prove cliniche della sua efficacia sulla base di studi randomizzati. Diversi studi sulle proprietà farmacocinetiche della morfina, tra cui quelli che riportano i dati sull’onset-time (20-30 minuti) e sul suo effetto massimo (40-60 min), indicano senza dubbio come sia necessaria una revisione di questa strategia di attacco del BT/EP, dal momento che il ruolo della morfina IR è poco convincente per le caratteristiche specifiche del BT/EP (18).
Due sono gli approcci più efficaci e importanti di recente diventati disponibili nel BT/EP incidente:
• somministrazione di dosi rescue di molecole specifiche caratterizzate da elevata biodisponibilità, rapido onset-time e breve emivita in corrispondenza delle attivita algogene previste;
• la somministrazione di dosi di salvataggio di morfina mediante vie alternative, che permettono l’immediata disponibilità di effetto.
Nei pazienti con BT/EP spontaneo o idiopatico, l’insorgenza di episodi dolorosi è nella maggior parte dei casi imprevedibile, rendendo impossibile qualsiasi strategia di pre-trattamento. Per questo sottotipo di BT/EP la difficoltà terapeutica consiste nella scelta dei farmaci oppioidi immediatamente efficaci e ad azione ultra-rapida. La durata degli episodi di BT/EP varia solitamente da 15 a 30 minuti e per questa modalità di insorgenza di dolore l’utilizzo di alcuni oppioidi, anche a breve durata d’azione, potrebbe non essere appropriato, in quanto la loro insorgenza di azione analgesica va da 15 a 20 minuti, il picco di concentrazione da 30 a 45 minuti e la durata di azione varia dalle 3 alle 6 ore (19,13).
Gli oppioidi con cinetica caratterizzata da rapido inizio di azione e picco di efficacia rapido sono i farmaci più adatti per i pazienti con BT/EP, quindi le nuove formulazioni sono quelle raccomandate come prima scelta per il controllo del BT/EP idiopatico o spontaneo (20,21).
Vie di somministrazione degli oppioidi per il BT/EP
È importante notare che fino a poco tempo fa il BT/EP è stato trattato con formulazioni di oppioidi, spesso inappropriate, anche a causa della via di somministrazione sfruttata, quale la via orale, parenterale, rettale e sub-linguale. Ognuno di questi diversi approcci ha mostrato diversi limiti e questi nodi critici rappresentano la principale sfida clinica del BT/EP (22). Nei paragrafi che seguono vengono descritti i principali vantaggi e svantaggi delle diverse vie di somministrazione degli oppioidi, tra quelli più comunemente impiegati in passato, per il trattamento del BT/EP e le caratteristiche specifiche delle formulazioni più recenti.
1. Gli oppioidi per via orale (ad azione breve, es la morfina IR) hanno il vantaggio di una facile somministrazione e un eccellente rapporto costo-efficacia, tuttavia, il tempo di insorgenza dell’effetto terapeutico è troppo lungo rispetto al breve tempo di insorgenza e alla durata del BT/EP (23). Inoltre, i pazienti che soffrono di disfagia o disturbi gastrointestinali (es. sub-occlusione, stenosi, ulcere, fistole) presentano una scarsa compliance al trattamento.
2. La via di somministrazione rettale è difficilmente accettata dai pazienti per motivi psicologici ed è inutile in presenza di patologie neoplastiche della parte terminale dell’intestino. Inoltre, l’assorbimento è imprevedibile e può ritardare l’insorgenza dell’analgesia, e la concentrazione efficace di farmaco spesso potrebbe non coincidere con la rapida insorgenza del BT/EP; quindi, la via rettale è sostanzialmente inefficace per la gestione del dolore episodico intenso.
3. La via di somministrazione sublinguale e transmucosale potrebbe essere un valido approccio per il trattamento di BT/EP. L’elevata solubilità lipidica di alcuni oppioidi favorisce un rapido assorbimento attraverso la mucosa orale, con conseguente rapido tempo di insorgenza dell’azione analgesica e un immediato sollievo dal dolore.
4. La via sottocutanea, anche tramite dispositivi transdermici, è influenzata dal trofismo della cute e dalla circolazione sottocutanea. Una controindicazione all’analgesia transdermica è data da un lungo tempo di adeguamento al farmaco, in quanto questa via richiede un lungo tempo di induzione per ottenere un buon effetto analgesico.
5. La via intramuscolare è dolorosa, non ben accetta ai pazienti e non fornisce notevoli vantaggi rispetto alle altre vie di somministrazione.
6. La via sottocutanea mediante pompa per infusione permette una somministrazione continua dei farmaci e il paziente, mediante questi dispositivi specifici, può avere il controllo diretto dell’effetto analgesico. La somministrazione sottocutanea è costosa e invasiva.
7. La via endovenosa offre il vantaggio indiscutibile del più rapido tempo di insorgenza di azione dei farmaci e la possibilità di titolare la dose degli oppioidi. È, tuttavia, invasiva, costosa e di difficile applicazione al di fuori del contesto ospedaliero. Spesso i pazienti con dolore rifiutano di aderire alla decisione terapeutica del medico circa l’uso della via endovenosa, con conseguente scarsa compliance e accettazione di questa modalità di somministrazione degli oppioidi.
8. La via transmucosale, nella cavità orale e intranasale, trae vantaggio dall’anatomia delle membrane mucose, che offre un’ampia superficie esposta all’agente farmacologico attivo, una temperatura uniforme, una elevata permeabilità e un ricco apporto vascolare. L’insorgenza dell’azione farmacologica è leggermente ritardata rispetto ad un utilizzo dello stesso farmaco in somministrazione endovenosa, ma, questa modalità di assunzione degli oppioidi ha il grosso vantaggio di essere estremamente semplice, sia per i medici che per i pazienti, e di non essere invasiva. La biodisponibilità di morfina e di altri oppioidi idrofili è notevolmente ridotta attraverso lo spazio interstiziale e quindi non sono disponibili nella formulazione transmucosale e intranasale. Al contrario, un agente lipofilo, come il fentanyl, può passare rapidamente attraverso la membrana mucosa e questa proprietà rende tale farmaco, il più adatto per la somministrazione trans-mucosale o intranasale. Un ulteriore vantaggio della via transmucosale è dato dalla possibilità di rimuovere il farmaco attivo già mentre si ha in bocca con conseguente rapida interruzione di assorbimento del principio attivo, se si è già ottenuto l’effetto terapeutico o in caso di effetti collaterali intollerabili (24-25).
Vecchi e nuovi farmaci per il BT/EP
Una comprensione più approfondita dei meccanismi eziopatogenetici del BT/EP ha stimolato la necessità di studiare nuovi e più potenti farmaci, oltre alla ricerca di nuove strategie di somministrazione (Figura 5).
Figura 5
In passato, il BT/EP veniva trattato con dosi supplementari di oppioidi ad azione prolungata fino alla concentrazione sufficiente per ottenere un buon livello di analgesia, nelle 24 ore, spesso con incremento notevole dell’incidenza degli effetti collaterali (26-29). Oggi , gli oppioidi a rapida insorgenza di azione e breve emivita sono considerati i farmaci gold standard per la gestione del dolore nelle situazioni di emergenza, poiché essi possono essere facilmente somministrati fino a un massimo di 4 dosi al giorno, ad intervalli di almeno 3 ore, al di fuori dello schema terapeutico pre-fissato per la analgesia di fondo (30). Nella pratica clinica l’uso dello stesso oppioide, per il trattamento del dolore basale, e, quindi, anche per quello episodico intenso, è stata la modalità più largamente raccomandata; per esempio, somministrando la morfina a lunga durata azione per il dolore di fondo e la morfina a rapida azione per il breakthrough pain. Tuttavia, con la disponibilità di nuove molecole, è ora possibile utilizzare altri oppioidi per il controllo del dolore episodico intenso. Il fentanyl è certamente la molecola più interessante, in questo contesto, per le sue peculiari caratteristiche farmacocinetiche (31). In particolare, le nuove formulazioni transmucosale e nasale sembrano essere molto efficaci per ottenere un rapido controllo del breakthrough pain (32-35). Il fentanyl transmucosale (OTFC), che viene rapidamente assorbito dalla mucosa orale, dà in un rapido sollievo dal dolore, perché è contenuto in una compressa, che si scioglie facilmente in bocca. E ‘ora disponibile in sei formulazioni contenenti da 200 a 1600 microgrammi di principio attivo, la compressa ha come unica precauzione di dover essere disciolta in bocca nell’arco di 15 minuti. La biodisponibilità dell’OTFC è elevatissima con un 25% di rapido assorbimento attraverso la mucosa orale e dal restante lento assorbimento del 50% (la parte ingerita) attraverso il tratto gastrointestinale. Poiché il fentanyl è molto lipofilico, esso attraversa la barriera ematoencefalica (BBB) in 3-5 minuti, garantendo un rapido effetto analgesico centrale, clinicamente osservabile già dopo 10-15 minuti dalla somministrazione del farmaco, e con una formulazione assolutamente non invasiva. Diversi studi randomizzati (36-41) e una meta-analisi (42) hanno valutato il successo nel controllo del BT/EP, in termini di riduzione del dolore, valutando le diverse formulazioni di fentanyl transmucosale rispetto al placebo.
Il fentanil sublinguale (SLF) è una compressa che si scioglie rapidamente nello spazio sublinguale e che contiene, oltra al principio farmacologico attivo, una miscela di eccipienti e una formulazione mucoadesiva. La biodisponibilità di SLF è stimata nel 70% circa. Due studi randomizzati ne hanno valutato la grande efficacia clinica nel BT/EP(43).
Negli ultimi anni sono state sviluppate nuove tecnologie farmaceutiche per migliorare il trattamento del BT/EP. Per esempio, il fentanil intranasale si è dimostrato un efficace modalità di assunzione per i pazienti che soffrono di BT/EP. All’interno del naso, la vasta superficie della mucosa consente un grande assorbimento dei farmaci liposolubili. La biodisponibilità del fentanyl è elevata (70-90%) e l’insorgenza di azione è molto veloce (5-10 minuti) (44). Sono disponibili due formulazioni di fentanyl intra-nasale: fentanyl spray intranasale (INFS) e fentanyl spray nasale con pectina (FPNS).
Uno studio randomizzato ha messo a confronto il fentanyl spray intranasale con placebo (45) e un altro studio ha confrontato l’efficacia dell’INFS con quella del fentanyl transmucosale in uno studio crociato, aperto, randomizzato (46). Tali esperienze hanno sottolineato l’indispensabilità di un’ottimale collaborazione medico-paziente per massimizzare l’efficacia e la compliance terapeutica.
Il fentanil spray nasale con pectina è risultato sicuro, ben tollerato e di rapida efficacia nel BT/EP. È stato condotto uno studio randomizzato, cross over, in doppio cieco, per valutarne l’efficacia e la tollerabilità nel BT/EP, con ottimi risultati finali a favore della nuova formulazione. Recentemente, l’FPNS è stato confrontato con la morfina orale in uno studio crossover multiplo, in doppio cieco, condotto su 110 pazienti con dolore cronico oncologico e con BT/EP, e i risultati finali sono stati incoraggianti.
Il punto cruciale da considerare è la breve durata degli episodi di BT/EP e la necessità di un rapido controllo dei sintomi con il farmaco prescritto. Dai dati ottenuti dai diversi studi clinici è evidente che le formulazioni intranasali rappresentano un metodo tra i più efficaci per il controllo del BT/ EP. Infatti, solo le formulazioni di oppioide per via intranasale risultano essere efficaci già entro 5 minuti (47).
Il fentanyl tablet buccale (sciolto tra guancia e gengiva, FBT) è un sistema di somministrazione di seconda generazione, formulato per fornire analgesia a rapida insorgenza, incrementando ulteriormente la percentuale di assorbimento del fentanyl attraverso la mucosa buccale. La tecnologia FBT determina una reazione effervescente che libera l’anidride carbonica nella cavità buccale. Questo meccanismo di solubilità riduce il pH e facilita l’azione del farmaco. Infatti il rilascio di anidride carbonica aumenta il pH locale, che ottimizza l’assorbimento di fentanyl non ionizzato attraverso la mucosa orale. Due studi randomizzati in doppio cieco hanno confrontato il fentanyl orale tablet vs placebo (38-41), mentre in uno studio randomizzato, in doppio cieco, è stato valutato il FBT vs ossicodone orale (48). I risultati positivi associati alla rapida insorgenza d’azione del fentanyl rilasciato velocemente dalle compresse orosolubili, sono documentati da diversi studi, che dimostrano in modo costante la potenza del farmaco.
Solo uno studio (49) ha indagato la possibile correlazione tra la dose di fentanyl transmucosale e quello degli oppioidi basali nella gestione del BT/EP. L’età gioca sempre un ruolo importante: Hagen et al (50) hanno dimostrato che la dose di fentanyl necessaria per il controllo del BT/EP diminuisce con l’età, anche se è stata trovata un’elevata variabilità tra i pazienti. Da diversi studi risulta evidente che la dose di fentanil nel trattamento del BT/EP deve essere personalizzata mediante attenta titolazione della dose. Purtroppo, non esistono studi randomizzati di confronto tra morfina IR e placebo nel trattamento del BT/EP.
La morfina glucosata somministrata per via nasale, alla dose di 40 mg viene assorbita rapidamente, dal momento che viene evitato l’effetto di primo passaggio gastrointestinale ed epatico. La biodisponibilità è alta fino al 50-70% rispetto al 20-30% della somministrazione orale, il picco di concentrazione plasmatica si verifica entro 10-40 minuti. Questa preparazione farmacologica ha una breve emivita, meno di 2 ore; gli effetti indesiderati comprendono rinite, bruciore locale, sedazione moderata associata a lievi modificazioni dei parametri vitali (51). Oltre alla via transdermica e transmucosale, la somministrazione orale può essere sfruttata con formulazioni a rilascio immediato con assorbimento gastrointestinale. Limitazioni della morfina orale includono assorbimento lento ed effetto di primo passaggio epatico, nonché lenta insorgenza d’azione (45-120 min) e bassa biodisponibilità. Alcuni autori suggeriscono che deve essere somministrata morfina a rilascio immediato ad una dose pari a un sesto della dose totale giornaliera di oppioidi (52). Recentemente, la morfina per via endovenosa (53,54) o il metadone sublinguale (55) hanno dimostrato di essere utili alternative nella gesione del BT/EP. Vista la mancanza di studi randomizzati controllati, non è disponibile nessuna prova definitiva sul ruolo delle varie formulazioni della morfina nel controllo di BT/EP (56).
La morfina a rilascio immediato usata è stata per molti anni lo standard di riferimento nella gestione del BT/EP. Mercadante et al. hanno analizzato la differenza tra fentanyl transmucosale e morfina endovenosa (49). Coluzzi et al. hanno messo a confronto il fentanyl transmucosale con la morfina a rilascio immediato (21), mentre Jacobson et al, hanno confrontato la morfina a rilascio immediato con la morfina per via endovenosa (57). Diversi studi hanno confrontato fentanil e morfina a rilascio immediato rispetto a vari altri oppioidi (20), somministrati per via orale, segnalando il controllo più rapido ed efficace del BT/EP con fentanil. È interessante osservare che la formulazione effervescente di morfina orale può rappresentare una valida alternativa nel controllo del BT/EP, in quanto in questa formulazione la morfina risulta significativamente più assorbibile e immediatamente biodisponibile rispetto alla morfina in compresse IR(35).
È stata recentemente sviluppata anche una formulazione effervescente di morfina orale. La composizione comprende una miscela effervescente di morfina contenente un composto di granuli basici e acidi, in contatto fisico tra di loro. Insieme a una fonte di carbonato e di un acido fisiologicamente tollerabile, avviene una reazione con carbonato in presenza di acqua, che libera anidride carbonica. A causa dell’aumento del pH all’interno della soluzione effervescente, si suppone che la velocità di assorbimento attraverso il tratto gastrointestinale sia facilitato, favorendo un più rapido sollievo del dolore.
Tuttavia, per una ri-definizione del ruolo della morfina endovenosa rispetto al fentanil transmucosale o alla morfina effervescente i dati disponibili sono insufficienti (58).
Un’altra interessante via di somministrazione rapida di fentanyl transdermico è tramite dispositivo di ionoforesi, che permette il movimento di ioni attraverso la superficie cutanea tramite una corrente di bassa intensità (0.5mA/cm2). Questo dispositivo fornisce 40 µg di fentanil da un serbatoio di idrogel per 10 minuti dopo che è stato premuto un pulsante di avvio. Dura 24 ore o fino a un massimo di 80 dosi dopo la prima dose, con intervalli di dosaggio di 10 minuti. Dopo che il dispositivo è stato rimosso o inattivato, le concentrazioni plasmatiche del farmaco, che sono paragonabili a quelle con somministrazione per via endovenosa, si riducono rapidamente. I principali effetti collaterali sono quelli correlabili agli oppioidi, come nausea, prurito e rash cutaneo (59-63). In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, questo sistema pre-programmato di somministrazione del fentanil è stato impiantato nella parte superiore del braccio o sul petto. In 484 pazienti adulti, ricoverati in unità di anestesia dopo intervento chirurgico maggiore, è stata titolata la terapia analgesica con oppiacei e sono stati randomizzati per ricevere fentanyl 40 µg con ionoforesi o placebo per 24 ore. Pazienti e ricercatori hanno ritenuto questa modalità di somministrazione del fentanyl da “buona” a “eccellente” ove valutata con scala Liekert per il controllo del dolore(61). Questo studio ha dimostrato la superiorità del fentanil rilasciato con sistema ionoforetico vs placebo per la gestione del dolore postoperatorio acuto (61).
La lipofilia dell’ossicodone è simile alla morfina, ma la biodisponibilità è doppia rispetto alla morfina. Inoltre, non è stato riportato nessun “effetto tetto” per l’ossicodone, che non subisce effetto di primo passaggio epatico; la sua emivita è più lunga nei pazienti con insufficienza epatica e renale. Sono disponibili formulazioni a rilascio immediato e formulazioni a rilascio controllato (64,65) per questa specifica molecola. Tali caratteristiche ne fanno un utile presidio farmacologico per contrastare il dolore parossistico.
L’idromorfone agonista sintetico è strutturalmente simile alla morfina, ma anch’esso non ha alcun effetto tetto per l’analgesia, quindi, il suo dosaggio dipende dalla tolleranza del paziente degli effetti collaterali. La formulazione orale viene assorbita nell’intestino tenue e subisce l’effetto di primo passaggio epatico. L’insorgenza della sua azione analgesica varia da 30 minuti a 4 ore (66-68). L’idromorfone risulta un farmaco dicuro ed efficace nel dolore episodico intenso laddove numerosi altri oppiacei falliscono nel fornire adeguati livelli analgesici.
Per la gestione del BT/EP possono anche essere presi in considerazione farmaci diversi dagli oppioidi, a causa della patogenesi multifattoriale del dolore. Si raccomanda l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei- e paracetamolo quando la causa del BT/EP è correlata alle metastasi ossee o a lesioni delle mucose, o nei casi di ulcere cutanee dolorose. Tali indicazioni sono preziose al fine di una corretta gestione del dolore incidente perché il meccanismo etipatogenetico di questi specifici quadri dolorosi è principalmente legato al rilascio di prostaglandine periferiche e centrali. Questi farmaci inoltre contribuiscono a ridurre la dose totale di oppiacei somministrata nelle 24 ore e di conseguenza gli effetti collaterali dose-dipendenti degli oppiacei stessi. Per il dolore viscerale possono essere utilizzati anche spasmolitici. Insieme agli oppioidi, gli anestetici locali rimangono i farmaci da somministrare in caso di emergenza algologica, con blocchi nervosi e anestesia di ampie regioni corporee. Infatti,le tecniche di blocco periferici dei tronchi nervosi nonché l’analgesia subaracnoidea od epidurale danno un immediato e completo controllo del dolore.
Conclusioni
Dai dati eterogenei presenti in letteratura, la prevalenza di BT/EP risulta essere maggiore del 65% in pazienti oncologici trattati con dosi stabili di oppioidi per il controllo del dolore cronico. La valutazione clinica del BT/EP è di fondamentale importanza. Un esame approfondito della storia del dolore è fondamentale per la diagnosi e il trattamento di questi attacchi dolorosi improvvisi e terebranti. Questo è il primo e forse il passo più importante per un corretto approccio terapeutico al problema. Il sottotipo di BT/EP ” di fine dose ” può semplicemente rappresentare un dolore basale solo parzialmente controllato o il risultato di un piano inadeguato di trattamento analgesico. D’altra parte, BT/EP classificato come “spontaneo e / o idiopatico” è caratterizzata da ripetuti episodi di dolore, durante il giorno, scatenati da cause imprevedibili, a volte in condizioni di riposo assoluto; questo sottotipo di BT/EP rappresenta la maggior sfida clinica nella gestione del dolore da cancro. In due studi recenti, l’incidenza di BT/EP idiopatico era circa il 20% e 14%, rispettivamente (69,11). Ciò può essere spiegato dal fatto che questi pazienti spesso soffrono di cancro avanzato, che spesso infiltra strutture adiacenti al sito di prima insorgenza della neoplasia (organi, ossa, nervi, talvolta contemporaneamente) espandendosi con più localizzazioni metastatiche. Questi pazienti con una malattia in stadio avanzato sono spesso costretti a letto e affetti da ulcere da pressione e da decubito; il BT/EP è spesso causato anche da ordinarie misure mediche o igieniche relativo alle ulcerazioni o alla movimentazione. Un aspetto clinico importante è rappresentato da una adeguata informazione medica, dall’educazione dei familiari e dalla approfondita e necessaria formazione dello staff medico-infermieristico sulla prevenzione BT/EP mediante l’uso di farmaci analgesici specifici ed efficaci. </p>
(La prima parte dell’articolo è stata pubblicata sul numero 4/2012)
APPENDICE
Michela Bagnasco, Luigi Lanata
Medical Manager, Dompé SpA, *Direzione Medica, Dompé SpA
Alla luce della elevata variabilità nella letteratura disponibile sulla prevalenza di BT/EP in pazienti affetti da cancro, a seconda dei metodi e delle definizioni utilizzate, e l’assenza o l’uso limitato di strumenti di screening dedicati a rilevare BT / EP, è stato sviluppato e validato uno specifico questionario di facile somministrazione (QUDEI).
Il QUDEI è uno strumento di valutazione pratica specificamente progettato per diagnosticare la presenza e le caratteristiche di BT/EP mediante colloquio con i pazienti.
Il questionario può essere somministrato da un medico o un infermiere, richiede circa 10 minuti per essere completato e si suppone che venga letto direttamente al paziente (per un totale di 20 domande).
Il QUDEI è diviso in due parti: la prima parte (parte A) è specifica per l’intensità del dolore cronico e per le sue caratteristiche; la seconda parte (Parte B) è specifico per le caratteristiche del BT/EP.
La parte A comprende 4 domande sui seguenti passaggi:
• identifica i pazienti con dolore cronico con base stabile di terapia antalgica,
• pone domande circa l’intensità del dolore di fondo nella 24 ore precedenti l’intervista, come l’intensità media del dolore nelle 24 ore, sulla base di una scala di valutazione numerica e verbale,
• indaga circa il verificarsi di esacerbazioni del dolore improvvise o temporanee.
Parte B (16 domande) dovrebbe essere somministrato solo a quei pazienti che hanno mostrato di avere BT/EP nella parte A e pone domande circa le caratteristiche del BT EP, come ad esempio
• numero e durata degli episodi,
• intensità degli attacchi misurati su scala di valutazione numerica e verbale,
• descrizione degli episodi,
• loro posizione fisica,
• tempo di raggiungimento della massima intensità del dolore,
• identificazione di episodi prevedibili e, in particolare, eventi scatenanti
• antidolorifico usato per gli attacchi improvvisi.
Il QUDEI è stato validato nella popolazione italiana con dolore oncologico, e dimostra di essere uno strumento sensibile, preciso e affidabile per lo screening di BT/EP in pazienti con dolore oncologico sottoposti a terapia con oppioidi.
POST-IT
Roberto Latina
Infermiere Coordinatore, Dottorando di Ricerca in Scienze di Sanità Pubblica e Microbiologia, Sapienza Università di Roma
Articolo di grande interesse, data l’importanza del dolore episodico nella patologia cancerosa (breakthrough cance pain – BTCP); utile dire qualcosa in più su quello non oncologico, perché davvero sconosciuto non solo tra gli infermieri. Un articolo del 2012, studio europeo multicentrico (1), evidenzia quanto il personale infermieristico non abbia conoscenze adeguate in merito alla valutazione e gestione del BTP, pertanto i pazienti non ricevono un trattamento medico adeguato. Un altro studio del 2010 (2) “Nurses had difficulty defining breakthrough pain as a distinct pain subtype and were often unable to differentiate it from poorly controlled background pain. This study highlights significant training needs and suggests that the theoretical work and recently published consensus recommendations around breakthrough pain now need to be translated into day-to-day clinical practice[1]. Interessante in quanto gli infermieri, che sono quelli più esposti a valutare il BTCP non sono in grado di gestirlo. Una definizione più aggiornata del BTCP è presente in letteratura: BTCP is defined as a transient exacerbation of pain that occurs either spontaneously, or in relation to a specific predictable or unpredictable trigger, despite relatively stable and adequately controlled background pain (Davies et al., 2009), solo per “cronaca”.
L’approccio al trattamento, inoltre, è ritenuto multidimensionale, per quanto gli infermieri, a tutt’oggi, abbiano grossi limiti culturali in merito, in particolare nei trattamenti non farmacologici, infatti: ”BTCP is recognized as a challenge for health-care professionals who care for patients with cancer (Davies et al., 2009). Because of the varying knowledge about assessing, diagnosing, evaluating and treating BTCP, BTCP management requires a comprehensive multidisciplinary approach and a combination of treatment strategies, which may include pharmacological and nonpharmacological treatment modalities (Zeppetella, 2011).
Roberto Latina
1. Rustøen T, Geerling JI, Pappa T, Rundström C, Weisse I, Williams SC, Zavratnik B, Kongsgaard UE, Wengström Y. A European survey of oncology nurse breakthrough cancer pain practices. Eur J Oncol Nurs. 2012 Jun 26.
2. Soden K, Ali S, Alloway L, Barclay D, Perkins P, Barker S. How do nurses assess and manage breakthrough pain in specialist palliative care inpatient units? A multicentre study. Palliat Med. 2010 Apr;24(3):294-8. Epub 2009 Dec 16.
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Bibliografia
1. Jemal A, Murray T,Ward E, Samuels A, et al. Cancer Statistics. Cancer J Clin 2005; 55:10-30.
2. Hearn J, Higginson IJ. Cancer pain epidemiology: a systematic review. In: Bruera ED, Portenoy RK, eds. Cancer Pain: Assessment and Management. London: Cambridge University Press, 2003: 19-37.
3. Moinpour CM, Chapman CR. Pain management and quality of life in cancer patient. In: Lehmann RKA, Zech D. Berlin: Springer-Verlag, 1991: 42-63.
4. Foley K.M. Pain syndromes in patients with cancer. In: Bonica JJ, Ventafridda V, eds. Textbook of pain research and therapy, vol 2. New York: Raven Press, 1979: 59-75
5. Ready LB, Edwards WT. Management of acute of acute pain: Taskforce on acute pain. Seattle: IASP Publication: 1992.
6. Field HL, Martin JB. Il dolore: fisiopatologia e terapia. In: Isselbacher KJ, Braunwald et al, eds. Harrison: Principi di medicina interna. Milano: Mc Graw Hill Libri, 1995: 60-66.
7. Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A et al: Episodic (breakthrough) pain. Consensus conference of an expert working group of the European Association for palliative care. Cancer 2002; 94: 832-839.
8. National Cancer Institute. US National Institute of Health Dictionary of cancer terms. http://www.cancer.gov/dictionary/.
9. Zeppetella G, Catherine A, Collins S. Prevalence and characteristics of breakthrough pain in cancer patients admittted to a Hospice. J Pain Symptom Manage 2000; 20: 87-92.
10. Hwang SS, Chang VT, Kasimis B. Cancer breakthrough pain characteristics and responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003; 101: 55-64.
11. Cherny N, Portenoy RK. Practical issues in the management of cancer pain. In: Wall PD, Melzack R. Textbook of pain, 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingston, 1994: 1437-1467.
12. Ajemian I. The interdisciplinary team. In: Oxford Textbook of Palliative Medicine. Doyle D, Hanks GWC, Macdonald N, eds, Oxford Medical Publications, Oxford University Press, 1998.
13. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: Definition, prevalence, and characteristics. Pain 41: 273-281, 1990.
14. Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P. Breakthrough pain: Characteristics and Impact on Patients with Cancer Pain. Pain 1999; 81:129-134.
15. Davis MP, Walsh D. Epidemiology of cancer pain and factors influencing poor pain control. Am J Hosp Palliat Care. 2004; 21:137-142.
16. Portenoy RK, Bennett DS, Rauck R, et al. Prevalence and characteristics of breakthrough pain in opioid treated patients with chronic non cancer pain. J Pain 2006; 7: 583-591.
17. Bennett D, Burton AW, Fishman S, et al. Consensus panel recommendations for the assessment and management of breakthrough pain: Part 2: Management. Pharm Ther 2005; 30: 354-361.
18. Collins SL, Faura CC, Moor RA, McQuay HJ: Peak plasma concentrations after oral morphine: a systematic review. J Pain Symptom Manage 1998; 16: 388-402.
19. Farrar JT, Cleary J, Rauck R, Busch M, Nordbrock E. Oral transmucosal fentanyl citrate: randomized, double blinded, placebo-controlled trial for treatment of breakthrough pain in cancer patients. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 611-616.
20. Portenoy RK, Payne R, Coluzzi P, et al. Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a controlled dose titration study. Pain. 1999;7 9: 303-312.
21. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain 2001; 91: 123-130.
22. Caraceni A, Martini C, Zecca E, et al. Working Group of an IASP Task Force on Cancer Pain. Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med. 2004; 18: 177-183.
23. Svendsen KB, Andersen S, Arnason S, et al. Breakthrough pain in malignant and non-malignant diseases: a review of prevalence, characteristics and mechanisms. Eur J Pain 2005; 9: 195-206.
24. Zeppetella G. Opioids for cancer breakthrough pain: a pilot study reporting patient assessment of time to meaningful pain relief. J Pain Symptom Manage 2008, 35: 563-567.
25. Zeppetella G, Ribeiro MDC. The pharmacotherapy of cancer-related episodic pain. Expert Opinion in Pharmacotherapy 2003; 4(4): 493-502.
26. Fine PG, Busch MA. Characterization of breakthrough pain by hospice patients and their caregivers. J Pain Symptom Manage 1998; 16(3): 179-183.
27. Davies A. Cancer-related breakthrough pain. Oxford: Oxford University Press, 2009.
28. Zeppetella G, Ribeiro MDC. Episodic pain in patients with advanced cancer. Am J Hosp Palliat Care. 2002; 19(4): 267-276.
29. Hagen NA, Stiles C, Nekolaichuk C, et al. The Alberta Breakthrough Pain Assessment Tool for cancer patients: a validation study using a Delphi process and patient think-aloud interviews. J Pain Symptom Manage 2008; 35(2): 136-152.
30. Consensus conference of an Expert Working Group of the European Association for Palliative Care Episodic (breakthrough) pain. Cancer 2002; 3 (94):832-839.
31. Clearly JF. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of breakthrough pain. Semin Oncol 1997; 24 (5 Suppl 16): S16-13-9.
32. Foley K: Acute and chronic cancer pain syndromes. In Oxford Textbook of Palliative Medicine. 3rd ed. Edited by Doyle D, Hanks G, Cherny N, Calman K. Oxford: Oxford University Press, 2004: 298-316.
33. Hagen NA. Reproducing a cancer patient’s pain on physical examination: bedside provocative maneuvers. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 406-411.
34. Mercadante S, Amadori D, Apolone G, et al. Raccomandazioni per la gestione del breakthrough cancer pain (BTcP). La Rivista Italiana di Cure Palliative 2010; 10: 17-23
35. Freye E, Levy JV, Braun D. Effervescent morphine results in faster relief of breakthrough pain in patients compared to immediate release morphine sulfate tablet. Pain Pract 2007; 7: 324-331.
36. Gabrail NY, Burton AW, Reyes E et al. The efficacy, tolerability, and speed of onset of fentanyl pectin nasal spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer pain (BTCP): a multicenter, placebo controlled, double-blind, two phase crossover study. Proc ASCO annual meeting. J Clin Oncol 2009 27(15s): abstract.
37. Kapoor R, Finn A, Blum E, Giefer E. Rapid, effective, and sustained control of breakthrough pain (BTP) in cancer patients treated with BEMA (BioErodible MucoAdhesive) fentanyl. Proc ASCO annual meeting 2008. J Clin Oncol 2008; 26 (may 20 suppl).
38. Simpson DM, Messina J, Xie F, Hale M. Fentanyl buccal tablet for the relief of breakthrough pain in opioid-tolerant adult patients with chronic neuropathic pain: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Therapeut 2007; 29(4): 588-601.
39. Slatkin NE, Xie F, Messina J, Segal TJ. Fentanyl buccal tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer-related chronic pain. J Support Oncol 2007; 5: 327-334.
40. Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J. Fentanyl buccal tablet (FBT) for relief of breakthrough pain in opioid-treated patients with chronic low back pain: a randomized, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin 2007; 23: 223-233.
41. Portenoy RK, Taylor D, Messina J, Tremmel L. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin J Pain 2006; 22: 805-811.
42. Zeppetella G, Ribeiro MDC. Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database of Systematic reviews 2006; issue 1.
43. Chwieduk C, McKeage K. Fentanyl sublingual in breakthrough pain in opioid-tolerant adults with cancer. Drugs 2010; 70: 2281-2288.
44. Mercadante S. Pharmacotherapy for Radbruch L, Torres LM, Ellershaw JE, et al. Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain. Support Care Cancer breaktrough cancer pain. Drugs 2012; 72 (2): 181-190.
45. Watts P, Smith A. PecSys: in situ gelling system for optimized nasal drug delivery. Expert Opin Drug Deliv 2009; 6: 543-552.
46. Portenoy RK, Raffaeli W, Torres L, et al. Long-term safety, tolerability, and consistency of effect of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain in opioid tolerant patients. J Opioid Manag 2010; 6: 319-28.
47. Radbruch L, Torres LM, Ellershaw JE, et al. Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain. Support Care Cancer 2012; 20(3): 565-73.
48. Ashburn M, Slevin K, Messina J, et al. The efficacy and safety of fentanyl buccal tablet compared with immediate release oxycodone for the management of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with chronic pain. Anesth Analg 2011; 112: 693-702
49. Mercadante S, Villari P, Ferrera P et al. Transmucosal fentayl vs intravenous morphine in doses proportional to basal opioid regimen for episodic-breakthrough pain. Brit J Cancer 2007; 96: 1828-1833.
50. Hagen NA, Fisher K, Victorino C, Farrar JT. A titration strategy is needed to manage breakthrough cancer pain effectively: observation from data pooled from three clinical trials. J Palliat Med 2007; 10: 47-55.
51. Fitzgibbon D, Morgan D, Dockter D, Barry C, Kharasch ED. Initial pharmacokinetic, safety and efficacy evaluation of nasal morphine gluconate for breakthrough pain in cancer patients Pain 2003; 106:309–315.
52. Hanks GW, de Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84: 587-593.
53. Mercadante S, Intravaia G, Villari P et al. Intravenous morphine for breakthrough (episodic) pain in an acute palliative care unit: a confirmatory study. J Pain Symptom Manage 2008; 35: 307-313.
54. Mercadante S, Villari P, Ferrera P et al: Safety and effectiveness of intravenous morphine for episodic breakthrough pain in patients receiving transdermal buprenorphine. J Pain Symptom Manage 2006; 32: 175-179.
55. Hagen NA, Fisher K. Sublingual methadone for the management of cancer-related breakthrough pain: a pilot study. J Palliat Med 2007; 10: 331-337.
56. Mercadante S. The use of rapid onset opioids for breakthrough cancer pain: the challenge of its dosing. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 80(3): 460-5
57. Jacobson SJ, Kopecky EA, Joshi P, Babul N: Randomized trial of oral morphine for painful episodes of sickle-cell disease in children. Lancet 1997; 350: 1358-1361.
58. Freye E, Levy JV, Braun D. Effervescent morphine results in faster relief of breakthrough pain in patients compared to immediate release morphine sulfate tablet. Pain Pract 2007; 7: 324-331.
59. Vanbever R, Préat V. In vivo efficacy and safety of skin electroporation Advanced Drug Delivery Reviews. 1999; 35: 77-88.
60. Vanbever R, Langers G, Montmayeur S, Préat V. Transdermal delivery of fentanyl: rapid onset of analgesia using skin electroporation Journal of Controlled Release 1998; 50, 1-3, 225-235.
61. Viscusi ER, Witkowski TA. Iontophoresis: the process behind noninvasive drug delivery. Reg Anesth Pain Med. 2005; 30: 292-294.
62. Conjeevaram R, Banga AK, Zhang L. Electrically modulated transdermal delivery of fentanyl. Pharm. Res. 2002; 19: 440-444.
63. Ashburn M, Streisand J, Zhang J. The iontophoresis of fentanyl citrate in humans. Anesthesiology 1995; 83 : 1146-1153.
64. Viscusi E.R., L. Reynolds, F. Chung, L. E. Atkinson, S. Khanna. Patient-Controlled Transdermal Fentanyl Hydrochloride vs Intravenous Morphine Pump for Postoperative Pain JAMA. 2004; 291: 1333-1341.
65. Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Manage. 2005; 29: S47-56.
66. Levy MH. Advancement of opioid analgesia with controlled-release oxycodone. Eur J Pain. 2001; 5 Suppl A: 113-6.
67. Grosset AB, MS Roberts, ME Woodson, et al. Comparative efficacy of oral extended-release hydromorphone and immediate-release hydromorphone in patients with persistent moderate to severe pain: two randomized controlled trials. J Pain Symptom Manage. 2005; 29(6): 584-94.
68. Quigley C, Wiffen, P. A systematic review of hydromorphone in acute and chronic pain. Journal of Pain and Symptom Management 2003; 25(2): 169-178.
69. Christie JM, Simmmonds M, Patt R et al. Dose-titration, multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl for persistent pain. J Clin Oncol 1998; 16: 3238-3245.