Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) e terapia algologica: indicazioni per il loro corretto utilizzo

Introduzione

In Italia si utilizzano 43 milioni di confezioni di Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) per curare il dolore sia acuto che cronico; il più usato è il ketoprofene, con quasi 13 milioni di confezioni vendute ogni anno (1). Sessantotto volte su 100, in Italia, il sintomo dolore viene controllato attraverso la somministrazione di un FANS rispetto al 44% della media Europea (2). Bisogna inoltre ricordare che le stime ufficiali non considerano la morbidità e la mortalità legate ai FANS da banco, i cosiddetti prodotti OTC (Over The Counter) (3).

Le probabili cause per giustificare questo aumento prescrittivo di FANS sono diverse: l’insufficiente utilizzo del paracetamolo, considerato l’analgesico di scelta per tollerabilità e maneggevolezza soprattutto nei pazienti con dolore non neoplastico; il ridotto uso dei farmaci oppiacei (oppio-fobia) e la mancata valutazione del profilo di sicurezza dei FANS. Tale fenomeno si traduce nell’utilizzo inappropriato dei FANS, spesso prescritti senza un’opportuna valutazione dell’origine del dolore e quindi dell’effettiva necessità di un farmaco antinfiammatorio. L’inappropriato utilizzo dei FANS è evidenziato anche dal mancato rispetto del corretto dosaggio e dell’adeguata durata del trattamento. Al fine di evitare i rischi connessi ad una prolungata assunzione dei FANS, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) dal 2005 ne raccomanda l’impiego alla minima dose efficace e per il minor tempo possibile (4). I FANS sono farmaci efficaci per il controllo del dolore di natura infiammatoria e di intensità lieve o, in associazione con analgesici oppiacei, per il controllo del dolore di intensità da moderata a grave. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1996 ha proposto una scala di valutazione dell’intensità del dolore che consta di tre gradini (Figura 1).

Figura 1 – Scala analgesica OMS

Tale scala fornisce uno strumento utile per alleviare il dolore mediante il ricorso a farmaci con crescente potenza analgesica in base all’intensità del dolore riferita dal paziente; ad essi si possono aggiungere i farmaci adiuvanti (corticosteroidi, anticonvulsivanti, antidepressivi triciclici, neurolettici, bisfosfonati, calcitonina) impiegati per rafforzare l’efficacia degli analgesici, trattare i sintomi concomitanti aggravanti il dolore, fornire analgesia specifica per tipi diversi di dolore ed utilizzabili in tutti i gradini della scala analgesica per migliorare la sintomatologia complessiva (5). La corretta valutazione del dolore è fondamentale per un trattamento antalgico efficace: devono essere identificate le cause del dolore attraverso un’anamnesi dettagliata, comprendente la data dell’insorgenza, il tipo di dolore (nocicettivo, neuropatico o misto), la sede, l’irradiazione, la durata, l’intensità  e anche tutti quei fattori che lo aggravano o lo alleviano (6).

Un altro aspetto importante da sottolineare è lo scarso peso delle associazioni scientifiche, che non hanno espresso opinioni decise, lasciando molte volte seri dubbi su quale sia la migliore strategia terapeutica per controllare sintomi quali dolore e infiammazione, tipici ad esempio delle patologie infiammatorie croniche. L’impiego dei FANS infatti, è nella maggior parte dei casi proprio correlato a patologie croniche osteoarticolari, come l’osteoartrosi, o infiammatorie, come l’artrite reumatoide. L’osteoartrosi è una delle patologie più frequenti nella popolazione anziana e si caratterizza per la cronicità e per la necessità di dover gestire la ricorrente sintomatologia dolorosa. Essendo tipica dell’età avanzata è spesso concomitante ad altre patologie croniche che necessitano, a loro volta, di altre terapie. È quindi importante cercare di avere informazioni chiare e documentate dai trial clinici per scegliere  la molecola migliore, soprattutto dal punto di vista della tollerabilità, tra i vari FANS disponibili, selettivi e non, da utilizzare in pazienti in cui sussistano problemi di patologia gastrica e/o problemi cardiovascolari, cercando di guidare i medici nella scelta più opportuna. Le indicazioni fornite dalle linee guida e dalle varie pubblicazioni non chiariscono, spesso, quale sia la scelta più idonea da adottare quando i FANS debbano essere impiegati per lunghi periodi di tempo e, soprattutto, non chiariscono in maniera definitiva il profilo di rischio dei farmaci antinfiammatori ad azione inibitoria selettiva della ciclo ossigenasi-2 (coxib) che, seppure come ultima opzione, continuano ad essere suggeriti (7).

Meccanismo d’azione

I FANS esercitano il loro effetto farmacologico attraverso l’inibizione della ciclossigenasi (COX), enzima che permette la trasformazione dell’acido arachidonico in prostaglandina H2, dalla quale, per azione di diversi processi enzimatici, derivano le prostaglandine E2, D2, F2, la prostaciclina, i leucotrieni ed il trombossano A2. La COX possiede tre isoforme, COX-1, COX-2 e COX-3; la prima è costitutivamente espressa nelle piastrine, nell’endotelio vasale, nella mucosa gatrica e regola la sintesi delle prostaglandine in condizioni fisiologiche (8). La COX2 è inducibile, ossia è indotta dall’attivazione delle cellule infiammatorie da citochine flogogene quali IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TNF-γ e pertanto prodotta solo nelle sedi di flogosi. La nuova frontiera nel trattamento del dolore consiste, pertanto, nell’utilizzo di inibitori selettivi delle COX-2, che siano in grado di inibire la produzione delle sole prostaglandine che mediano l’infiammazione ed il dolore, ma non di quelle che, invece, supportano le funzioni fisiologiche. Attualmente non abbiamo a disposizione farmaci selettivi puri, ma soltanto farmaci che sono in grado di inibire prevalentemente la COX-2, infatti la selettività dei FANS viene calcolata sulla base del rapporto di inibizione tra COX-1 e COX-2 (9). La COX-3  ha una storia più recente: nel 2002, infatti, Chandrasekharan  e Coll. scoprirono questa isoforma di COX, variante di splicing di COX-1 (10). Essendo stata scoperta recentemente, ancora non si conosce molto riguardo alla sua produzione ed ai suoi effetti biologici, ma si ipotizza che agisca a livello del sistema nervoso centrale, spiegando gli effetti antipiretici ed analgesici del paracetamolo, ancora oggi non del tutto chiariti (8).

Il meccanismo d’azione dei FANS consiste, quindi, nell’acetilazione e nella conseguente ed irreversibile inattivazione della cicloossigenasi (COX), enzima che, agendo sull’acido arachidonico, catalizza la formazione di prostacicline, trombossani, leucotrieni e prostaglandine. Queste ultime sono molecole che, oltre ad avere attività proflogogena, potenziano l’azione dei mediatori biologici dell’infiammazione quali l’istamina. L’azione antipiretica deriva dall’inibizione della biosintesi delle PG nel centro termoregolatore ipotalamico. L’inibizione della cicloossigenasi piastrinica previene la formazione di trombossano A2, un potente vasocostrittore ed induttore dell’aggregazione piastrinica. L’azione antidolorifica è particolarmente spiccata in tutte quelle condizioni in cui l’infiammazione, che ha causato la sensibilizzazione dei nocicettori a stimoli meccanici o chimici normalmente subliminali, ha una localizzazione periferica, a livello, cioè,  delle fibre nervose nocicettive. Il loro meccanismo d’azione risulta essere comune alle varie molecole e l’analgesia che essi inducono è, quindi, da imputare all’inibizione della sintesi di prostaglandine, mediatori dell’infiammazione ad azione sensibilizzante sui nocicettori, con conseguente iperpolarizzazione della membrana neuronale, inibizione degli enzimi lisosomiali e diminuzione dei livelli di sostanze ossidanti rilasciate nella formazione delle prostaglandine. A differenza degli oppioidi, tutti i FANS possiedono un “effetto tetto” per l’analgesia e non provocano né tolleranza né dipendenza fisica. I FANS “selettivi” per le COX-2  sono: nimesulide, meloxicam, celecoxib, rofecoxib (ritirato dal commercio nel 2004), parecoxib (profarmaco del valdecoxib). I FANS quali l’aspirina e l’indometacina, di vecchia generazione, che inibiscono maggiormente la COX-1, sono gravati dai maggiori effetti indesiderati rispetto, ad esempio, all’ibuprofene, che agisce prevalentemente sulla COX-2. Per questa motivazione, la ricerca si è orientata verso l’individuazione di inibitori selettivi della COX-2 (9).

Consigli di corretto impiego dei FANS nella terapia del dolore

Sia per i pazienti che per i medici, quando si sceglie un farmaco antinfiammatorio non steroideo  per alleviare il dolore il problema principale è quello di bilanciare rischi e benefici (11). L’American Heart Association consiglia di approcciarsi al dolore infiammatorio attraverso i seguenti step terapeutici:

–          Il trattamento iniziale dovrebbe concentrarsi su strategie non farmacologiche (terapia fisica, caldo/freddo).

–          Nei pazienti in cui gli interventi non farmacologici risultino inefficaci, bisogna considerare il trattamento farmacologico. Nella scelta del farmaco andrebbero tenute presenti sia l’efficacia che la sicurezza. In generale, deve essere scelto inizialmente,il farmaco a minor rischio, passando poi ad altri farmaci se questo risulta inefficace: paracetamolo od aspirina alla minima dose efficace, soprattutto se per brevi periodi di trattamento.

–          Nei pazienti che non tollerano il trattamento con questi farmaci o che richiedono un trattamento protratto nel tempo o una terapia ad alti dosaggi, la scelta è più complessa. La terapia di lunga durata o ad alte dosi con aspirina o con gli altri FANS si associa ad un rischio maggiore di sanguinamenti gastrointestinali. Occasionalmente, alti dosaggi di paracetamolo possono provocare tossicità epatica, specialmente nei pazienti che consumano alcool. Quando il paracetamolo o l’aspirina per il trattamento del dolore non risultano efficaci, tollerati o appropriati, andrebbero considerati altri FANS (se i sintomi non sono adeguatamente controllati dai FANS non selettivi, si dovrebbe pensare alla prescrizione di farmaci con una maggiore grado di selettività di inibizione della COX2) e gli oppioidi.

–          I pazienti con una storia di gastropatia o a rischio di sanguinamenti gastrointestinali (GI), specialmente in seguito a somministrazione di aspirina o altri FANS non selettivi, andrebbero trattati inizialmente con paracetamolo. In alternativa, un inibitore di pompa protonica potrebbe diminuire il rischio di sanguinamenti GI. Se queste alternative non sono possibili, potrebbe essere ragionevole considerare un inibitore selettivo della COX2. I COX2 inibitori potrebbero essere impiegati anche nei pazienti che tollerano i FANS tradizionali ma che non li ritengono efficaci. I pazienti a rischio di sviluppare processi attivi aterosclerotici, quelli che hanno subito un intervento recente di by pass o che sono affetti da angina instabile o da pregresso infarto miocardico o da eventi ischemici cerebrovascolari, possiedono un maggiore rischio assoluto di effetti avversi cardiovascolari se trattati con COX2-inibitori.

–          È fondamentale stabilire e trattare i fattori di rischio prima e durante il trattamento con FANS. Infatti possono provocare danni alla perfusione renale, ritenzione di sodio e aumento della pressione arteriosa, contribuendo agli effetti avversi cardiovascolari. Questo è ancor più vero quando tali farmaci sono somministrati a pazienti con preesistente ipertensione, patologie renali e scompenso cardiaco.

–          I pazienti in trattamento con cardioaspirina possono ricevere altri FANS non selettivi o gli inibitori selettivi della COX-2 per il controllo del dolore: le evidenze scientifiche indicano che l’ibuprofene (ma non paracetamolo o diclofenac) interferisce con la capacità dell’aspirina di acetilare irreversibilmente l’enzima COX1 piastrinico, ed è atteso, ma non provato, che può ridurre l’effetto protettivo dell’aspirina sul rischio di eventi aterotrombotici. La Food and Drug Administration ha pertanto emesso un “advisory”: i pazienti che assumono contemporaneamente aspirina a basso dosaggio e rapido rilascio ed ibuprofene dovrebbero assumere quest’ultimo almeno 30 minuti dopo l’aspirina o almeno 8 ore prima della assunzione dell’aspirina per evitare possibili interazioni (11).

In conclusione i FANS rappresentano indiscutibilmente un’importante arma per il trattamento del dolore acuto e cronico. Essi, come d’altra parte la maggior parte dei farmaci, possono produrre effetti collaterali importanti, spesso evitabili o, per lo meno, contenibili con un loro uso appropriato.

Bibliografia

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6. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, Passardi A, Calpona S, et al. A validation study of the WHO analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer. 2005; 13: 888-894.

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10. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure and expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99(21):13926-31.

11. Zarraga IG, Schwarz ER. Coxibs and heart disease: what we have learned and what else we need to know. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1-14

12. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, et al. Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. An update for clinicians. A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation 2007; 115:1634-1642.